ÖZET

Amaç:

Hepatit B yaygın bir enfeksiyon hastalığıdır. Bu çalışmada HBeAg negatif kronik hepatit B (KHB)’de pegile interferon (pegIFN) tedavi yanıtıyla ilişkili faktörlerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntemler:

Bu çalışmaya pegIFN tedavisi alan toplam 20 HBeAg negatif KHB hastası dahil edildi. Hastaların bilgileri retrospektif olarak elde edildi. Ko-enfeksiyonlu hastalar (Hepatit C, HIV ve Hepatit D) çalışmaya alınmadı. Tedavi bitiminde HBV-DNA düzeyinin 300 IU/ml’den düşük olması virolojik yanıt (VY) ve tedavi bitiminden altı ay sonra bu düzeyin altında olması kalıcı virolojik yanıt (KVY) olarak tanımlandı.

Bulgular:

Yirmi hastanın dokuzunda (%45) VY görülürken, yedi (%35) olguda KVY görüldü. KVY saptanan hastaların tamamı ve yanıtsız 13 hastanın dokuzunda tedavinin altıncı ayında HBV-DNA < 2000 IU/ml (p=0,58) bulundu. Ayrıca iki (%15) yanıtsız hastada, tedavinin 12. ayında HBV-DNA < 300 IU/ml idi (p=0,01). Tedavi yanıtlı ve yanıtsız hastaların HBV-DNA düzeyi tedavinin üçüncü ayında sırasıyla 2,6 log10 IU/ML ve 7,36 log10 idi (p=0.04). Cinsiyet, yaş, histolojik aktivite indeksi, fibrozis ve bazal HBV-DNA, ALT, AST ve GGT düzeyleri interferon tedavisinin başarısını etkilemedi (p>0,05).

Sonuç:

HBV-DNA düzeyleri, tedavi yanıtı alınan hastalarda tedavinin üçüncü ayından itibaren anlamlı oranda düşüktü. İnterferon tedavisi süresince viral yükün sıkı bir şekilde izlenmesi, hastaları gereksiz yan etkilerden ve gereksiz maliyetlerden koruyacaktır.

Giriş

Hepatit B virüsü (HBV) dünya’da iki milyar insanı enfekte etmiş ve 350 milyondan fazla insanda kronik karaciğer hastalığına neden olmaktadır. HBV ile enfekte hastaların %15-40’ında siroz, karaciğer yetmezliği veya hepatoselüler kanser (HCC) gelişmekte ve her yıl 600.000’den fazla kişi HBV ilişkili kronik ve akut hastalıklar sonucunda hayatını kaybetmektedir (1,2). KHB tedavisinde standart interferon alfa, pegile interferon alfa 2a ve 2b (pegIFN-α) ile nükleoz(t)id (NUC) analoglarından lamivudin, adefovir, entekavir, tenofovir ve telbivudin ülkemizde mevcut olup, kullanım onayı almışlardır (3). Hem HBeAg pozitif hem de HBeAg negatif KHB hastalarında, pegile interferon alfa (pegIFN) veya nükleoz(t)id (NUC) analogları ile süresi belirli tedavi başlanabileceği gibi, NUC analogları ile uzun süreli tedavi de başlanabilmektedir (4). Hastanın tedavi öncesi sahip olduğu HBV-DNA düzeyi, serum ALT seviyesi ve virusun genotipi tedavi başarısında ve başlanılacak ilacın seçiminde önemlidir (3). Yapılan araştırmalar, HBeAg (+), kadın cinsiyet, genç olmak, HBV-DNA düzeyi <2x106 IU/ml, ALT düzeyi > 100 U/L, genotip A veya B enfeksiyonu, histolojik aktivite indeksi yüksek (metavire göre en az A2), enfeksiyonun vertikal yol dışında bir yolla bulaşmış ve enfeksiyon bulaşı üzerinden iki yıldan daha az süre geçmiş olan hastalarda interferon tedavisine daha iyi yanıt alındığını göstermektedir (5-7). Dolayısıyla pegIFN tedavisi özellikle iyi cevap verebilecek hasta gruplarında tercih edilmelidir. ALT düzeyi normal olan veya HBV-DNA seviyesi >109 IU/ml olan hastalarda başlanılmamalıdır (3). PegIFN başlanılan hastalar tedavinin ilk haftasının bitiminde, birinci ve üçüncü aylarda, daha sonrasında da üçer ay aralıklarla tam kan sayımı ve karaciğer enzimleri ile takip edilmelidir. HBV-DNA ise tedavi süresince her üç ayda bir, tedavi bitiminde ve tedavi kesildikten sonra her altı ayda bir bakılmalıdır (3). Kür sağlamanın neredeyse imkansız olduğu KHB hastalığında yaşam boyu yakın takip ve tedavi gerekmektedir. Tedaviyle ulaşılması istenen esas hedef, HBsAg serokonversiyonudur. Ancak bu hedefe ulaşma olasılığı oldukça düşüktür. Bu nedenle kısa ve uzun dönemli daha ulaşılabilir hedefler seçilmektedir (8). Tedavinin kısa dönem hedefleri içinde; karaciğer enzimlerinin normalizasyonu (biyokimyasal cevap), HBV-DNA seviyesinin ölçülemeyecek düzeye düşürülmesi (virolojik cevap) ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAg serokonversiyonudur (9). Uzun dönemde ise, HCC ve sirozun önlenmesi böylece yaşam kalitesi ve sağ kalımın artırılması hedeflenmektedir (4). Ülkemizde KHB’nin %10’nu HBeAg pozitif iken, kalan %90’ı anti-HBe pozitif olgulardan oluşmaktadır (10). HBeAg negatif olgularda tedavi hedefi HBsAg serokonversiyonunun sağlanması ve tedavi bitiminden sonra HBV-DNA saptanamamasıdır. Genotiplere göre değişmekle birlikte, PegIFN tedavisi ile HBsAg kaybı oranı sadece %3’tür (6). KHB tedavisinde pegile interferonların kullanımı çok yaygın değildir. Bu nedenle interferonlara cevabı belirleyen çalışmaların sayısı da sınırlıdır. Ülkemizde genotip D baskın olup, bu grupta interferon tedavisine yanıt pek iyi değildir (10). Bu çalışma ile kliniğimizde pegIFN ile tedavi edilen HBeAg negatif KHB olgularının tedaviye yanıtını etkileyen faktörleri retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışma Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği’nde yapılmıştır. Ocak 2009 ile Eylül 2011 tarihleri arasında, 18 yaşından büyük, daha önce tedavi almamış, pegIFN alfa ile tedavi edilen 20 HBeAg negatif KHB olgusu çalışmaya alındı. Hasta bilgileri hasta dosyalarından retrospektif olarak elde edildi. Tedavisi devam eden veya tedavisi tamamlanmış olup altı aylık tedavi sonrası takip dönemi tamamlanmamış olan hastalar değerlendirmeye alınmadı. Ayrıca Hepatit C virüs, HIV veya Hepatit D virüs ile ko-enfekte hastalar da çalışmaya dahil edilmedi. Tedaviye yanıt kriterleri: Biyokimyasal yanıt (BY): Serum ALT değerlerinin tedavi sonunda normal sınırlara gerilemesi. Virolojik yanıt (VY): Serum HBV-DNA seviyelerinin tedavi sonunda polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) testleri ile ≤300 IU/ML tespit edilmesi. Kalıcı virolojik yanıt (KVY): Serum HBV-DNA seviyelerinin tedavi tamamlandıktan 6 ay sonra PZR testleri ile ≤300 IU/ML tespit edilmesi. Primer yanıtsız: En az 12 haftalık tedavi sonrası serum HBV-DNA seviyesinde 1 log10 IU/ml’den az düşüş olması. Virolojik rebound: Tedavinin devamı sırasında virolojik yanıt oluştuktan sonra HBV-DNA’nın 20.000 IU/ml veya tedavi öncesi değerinin üstüne çıkması.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen 20 hastanın 14’ü (%70) erkek altısı (%30) kadındı. Hastaların tedavi başlangıcındaki bulguları tablo 1’de sunulmuştur. PegIFN tedavisi başlanılan 20 hastadan 14’ü (%70) tedavi süresini tamamlarken, altısı tamamlayamamıştı. Tedavi süresini tamamlayamayanların dördü üçüncü, ikisi tedavinin dokuzuncu ayında virolojik rebound-yanıtsızlık nedeniyle tedavi kesilmişti. Bu olgulara NUC analogları başlanılmıştı. Tedavisini tamamlayanların beşinde, tedavi bitiminde HBV-DNA >2000 IU/ml olması üzerine pegIFN kesilmişti. Tedavi sonu VY dokuz (%45) olguda vardı. Tedavi sonu VY görülen hastaların ikisinde, tedavi sonrası altıncı ayda virolojik rebound tespit edilmesi üzerine NUC analogları başlanılmıştı. KVY yedi (%35) hastada belirlendi. Çalışmaya alınan hiçbir hastada HBsAg serokonversiyonu saptanmadı. KVY’li ve KVY’siz hastalarda yaş, cinsiyet, histolojik aktivite indeksi (HAİ), fibrozis, serum ALT ve AST düzeyi ile viral yük arasındaki ilişki Tablo 2’de gösterilmiştir. Bu değişkenlerle kalıcı yanıt arasında istatistiksel fark saptanmadı. KVY’li hastaların % 80, KVY’siz hastaların %50’sinde tedavinin üçüncü ayında 2000 IU/ml altına inen HBV-DNA düzeyi saptandı. Tedavinin üçüncü ve altıncı ayında viral yükün gerek <20,000 IU/mL gerekse <2,000 IU/ML tespit edilmesi açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı. Tedavi sonu ve tedavi sonrası altıncı ayda viral yükün <300 IU/ML saptanması istatistiksel olarak anlamlı bulundu (Tablo 2). KVY’li olguların viral yükü (log10), tedavinin üç, altı ve onikinci aylarında yanıtsız olgulardan daha düşüktü (Şekil 1) (p<0,05).

Tartışma

Kliniğimize ait 20 hastanın retrospektif analizinden oluşan bu çalışmada, tedavi sonu VY oranı %45 iken, KVY oranı %35 olarak saptandı. HBeAg-negatif olguların yer aldığı bir çalışmada, TSVY %63 ve KVY %20 olarak bildirilmiştir (11). Piccolo ve ark. (12) da pegIFN monoterapisiyle tedavi sonu VY’ı %37 ve KVY’yi %20 olarak bildirmiştir. Ülkemizden çok merkezli HBeAg negatif hastaların alındığı bir çalışmada KVY %17 olarak bildirilmiştir (13). KVY oranımızın diğer çalışmalardakilerden yüksekliği öncelikli olarak hasta sayımızın sınırlılığına, pegIFN tedavisinin titizlikle seçilen hastalarda tercih ediliyor olmasına bağlı olabilir. Bu çalışmaya alınan olgularımızın çoğu genç, obez olmayan, serum ALT düzeyi normalin üç kat üzerinde ve HBV-DNA <107 IU/ML olan hastalardan oluşmuştur. Yine hastalarımızda diabetes mellitus olmaması da başarı oranının yüksekliğinde etkili olabilir. IFN tedavisi ile KVY arasında bazı ilişkiler belirlenmiştir. Tedavinin üçüncü ayında HBV-DNA’sı 20.000 IU/ml sınırının altına düşen HBeAg negatif hastalarda KVY olasılığı %50 olarak belirlenmiştir (6). Çalışmamızda da, tedavinin üçüncü ayında olguların %70’inde HBV-DNA <20,000 IU/ml tespit edilmiş ve KVY %35 bulunmuştur. KVY’li olguların tamamında (%100), KVY elde edilemeyenlerin ise %60’ında HBV-DNA< 20.000 IU/ml tespit edilmesine rağmen gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,15). HBeAg negatif KHB olgularında tedavi yanıtını önceden belirlemede önemli olan bir diğer gösterge, tedavi sürecindeki viral yükün düşüklüğüdür. Kau ve ark. (7) tedavinin 12. haftasında HBV-DNA düzeyinin < 2,5 log10 copy/ml tespit edilmesinin KVY için %64 pozitif prediktif değeri olduğunu bildirmiştir. Çalışmamızda da tedavinin üçüncü ayında yanıtlı olguların ortalama viral yükü 2,6 log10 IU/ml iken yanıtsızların viral yükü ise 7,36 log10 IU/ml idi (p=0,04). Tedavinin altıncı ayında bu oranlar sırasıyla 2,07 log10 IU/ml ve 3,39 log10 IU/ml saptanmıştır (p=0,02). Tedavinin 12. ayında bu fark çok daha fazla belirginleşerek; virolojik yanıt elde edilenlerde 0,1 log10 IU/ml ve virolojik yanıta ulaşılamayanlarda 4,6 log10 IU/ml tespit edilmiştir (p=0,001). KHB hastaları tedaviye yanıt açısından HBV-DNA düzeyi ile yakından takip edilmelidir. Kılavuzlarda, üçüncü aydaki HBV-DNA değerine bakılarak interferon tedavisine yanıtın değerlendirilmesi önerilmektedir. Tedavinin üçüncü ayında HBsAg düzeyinde herhangi bir düşme olmayan ve HBV-DNA’sı 2 log10 IU/ml’den daha az düşen olgularda tedavinin kesilmesi önerilmektedir (14).Oysa çalışmamızda KVY elde edilen olgular ile KVY elde edilemeyen olgular arasında tedavinin üçüncü ayında 2 log10 düşme açısından istatistiksel fark bulunamamıştır. Ancak tedavinin altıncı ayından sonra KVY’ye ulaşılan ve ulaşılamayan olgular arasında viral yükte 4 log10 düşüş açısından istatiksel anlamlı fark olduğu görülmüştür. Bu durumu hasta sayımızın sınırlı olmasına bağlıyoruz. Tedavinin 48. haftasında viral yükü <300 IU/ml olan hastalarda tedavi başarısının kalıcılığı oldukça yüksekti (p=0,01, RR:3,5). Dolayısıyla 48 haftalık tedavinin sonunda viral yük 300 IU/ml’nin altına düşürülebiliyorsa, bu hastalarda immun yanıtın alındığı düşünülebilir. Bu durum tedavi başarısının kalıcı olacağının göstergesidir. Nitekim tedavi sonu VY elde edilen dokuz hastanın yedisinde (%77) KVY tespit edilmiştir. Çalışmamızın gücünü azaltan bazı sınırlamalar bulunmaktadır. Her şeyden önce, çalışmamız prospektif dizaynlı değildir. Ayrıca bu çalışmada sadece 20 hasta mevcuttu. Daha fazla hasta sayısına sahip olsa idik, verilerimiz daha güçlü olabilirdi. Ek olarak olgularımızda genotip analizi yapılmamıştır. Ancak ülkemizde yapılan çalışmalarda olguların neredeyse tamamında genotip D olması, olgularımızın da genotip D baskın olduğunu düşündürmektedir (15,16). Sonuç olarak iyi seçilmiş HBeAg negatif KHB olgularında, pegIFN tedavisi ile KVY oranı %35’e ulaşılabilmektedir. Tedaviyle sırasındaki HBV-DNA düşüşü tedavi başarısını izlemede iyi bir göstergedir. Hastaları, interferonların yan etkilerinden korumak ve yanıtsız olgulara gereksiz tedavi vermemek adına, tedavi sürecinde ki virolojik yanıt göstergeleri dikkatle izlenmelidir. Ya­zışma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Ertuğrul Güçlü, Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Sakarya, Türkiye Tel.:+90 264 255 21 00 E-mail: [email protected] Received/Geliş ta­ri­hi: 24.07.2012 Accepted/Ka­bul ta­ri­hi: 17.08.2012 © Viral Hepatit Dergisi, Ga­le­nos Ya­yıne­vi ta­ra­fın­dan ba­sıl­mıştır. / Viral Hepatitis Journal, pub­lis­hed by Ga­le­nos Pub­lis­hing.

İstatistiksel Değerlendirme

İstatistiki inceleme için niteleyici verilerin değerlendirilmesinde chi-square testi (gereğinde Fisher kesin c2 kare testi), niceleyici değişkenlerin değerlendirilmesinde ise Student-t testi kullanıldı. İstatistik testlerin ölçümünde Epi-info 6.0 adlı paket program (Centers for Disease Control, Atlanta, USA) kullanıldı. P<0,05 değerleri anlamlı olarak kabul edildi.