ÖZET

Amaç:

Hepatit delta virüsü (HDV) enfeksiyonu dünya genelinde yaklaşık 15 milyon insanı etkilemektedir. HDV enfeksiyonu ülkemizde hepatit B virüs enfeksiyonları gibi özellikle Doğu ve Güneydoğu Anadolu Bölgeleri için ciddi bir sorun oluşturmaktadır.

Gereç ve Yöntemler:

Çalışmaya hastanemiz Gastroenteroloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Kliniklerince takip edilen, daha önceden kronik hepatit B ve Kronik HDV açısından naif (interferon, pegile interferon veya nükleoz(t)id tedavisi almamış) ve pegile interferon tedavisi almakta olan 27 Kronik HDV enfeksiyonlu hasta dahil edildi.

Bulgular:

Hastaların %55,6’sı erkek, %44,4’ü bayan idi. Hastaların yaş ortalaması 52,5±12,6 yıl idi. Hastaların ALT ortalaması 73,5±38,9 ve AST ortalaması 68,6±45,9 olarak tespit edildi. Hastaların 12’sine karaciğer biyopsisi uygulandı. Fibrozis ortalamaları 1,91±1,22, histolojik aktivite indeksi 8,92±1,83 olarak bulundu. Tedavi öncesi HDV-RNA düzeyleri 274436±335566 kopya/ml idi. Pegile interferon tedavisinin yan etkileri nedeniyle 2 hasta tedaviyi tamamlayamadı. Tedavinin 12’inci ayında hastaların %37,0’sinde HDV-RNA negatifleşti.

Sonuç:

Naiv Kronik HDV’li hastalardan tedavi öncesi HBV-DNA düzeyleri yüksek olanlarda, yalnız pegile interferon tedavisi ile HBV-DNA’nın büyük ölçüde baskılandığı tespit edildi. Bu nedenle bu grup hastaların tedavilerinin başlangıcında pegile interferon tedavisine oral nükleoz(t)id tedavisi eklenmesinin şart olmadığını, ancak takiplerde gerek duyulursa mevcut tedaviye nükleoz(t)id tedavisinin eklenmesinin uygun olabileceğini düşünmekteyiz.

Giriş

Hepatit D virüsü (HDV) yaşam siklusunu tamamlayabilmek için hepatit B virüsüne (HBV) ihtiyaç duyan defektif bir virüstür (1,2). Dünyada 350 milyondan fazla kişi kronik HBV taşıyıcısıdır ve 15 milyondan fazla kişi ise HDV ile serolojik olarak karşılaşmıştır (2). HBV aşılama programları ile tüm dünyada HDV sıklığında azalma beklenmektedir. Buna karşın HDV enfeksiyonu hepatit B virüs enfeksiyonları gibi ülkemizde halen özellikle Doğu ve Güneydoğu Anadolu Bölgeleri için ciddi bir sorundur (3). Kronik HDV enfeksiyonu kronik HBV enfeksiyonundan daha ilerleyici ve ağır seyreder (1,4). Kronik HDV enfeksiyon olan hastalar tek başına HBV enfeksiyonu olanlara göre son dönem karaciğer hastalığı gelişmesi açısından daha fazla risk taşımaktadır. HDV ilişkili kronik karaciğer hastalığı tedavisi oldukça güçtür (5). HDV tedavisinde şu ana kadar interferon-alfa’nın (IFN-α) uzun süre ve yüksek doz kullanımı dışında başka onaylanmış bir tedavi seçeneği yoktur (6). Bu nedenle gerek ribavirin gibi RNA replikasyonunun baskılanması amacıyla, gerekse de lamivudin gibi HBV replikasyonunun baskılanması amacıyla değişik kombinasyon tedavileri uygulanmıştır (4-6). Bu çalışmada kronik HDV tedavisi almış olan hastalarımızda HBV düzeylerinin pegile interferon dışında başka bir tedaviye ihtiyaç olup olmadığını araştırılması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışmamızda Eylül 2009-Mart 2012 tarihleri arasında Erzurum Bölge Eğitim ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Kliniklerince takip edilen 27 Kronik HDV enfeksiyonlu hasta dahil edildi. Hastaların tamamı ağırlıklarına uygun dozlarda pegile interferon 2a veya 2b tedavisi almaktaydı. Hastaların demografik bilgileri, biyoşimik testleri, viral serolojileri, HBV ve HDV viral yükleri hastanemize başvuru sırasında hazırlanmış olan ve hastaların her başvurusunda yeni bilgilerle güncelleştirilmiş olan hasta takip dosyaları ve hastane laboratuar bilgi sisteminden alındı. Hastalara kronik HDV tanısı Anti-HDV pozitifliği ile konuldu. Ayrıca HDV-RNA kantitatif ölçümü yapıldı. Hastaların lökosit, trombosit, hemoglobin, alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) değerleri rutin laboratuar yöntemleri ile ölçüldü. Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg), hepatit B yüzey antikorları (HBsAb), hepatit B e antijeni (HBeAg), hepatit B e antikorları (HBeAb), hepatit B Ig M kor antikorları (anti-HBc IgM) ve hepatit C antikorları (anti-HCV) ELISA yöntemiyle (I2000 SR Abbott ,Germany), delta hepatit antikorları (IgG, IgM) ELISA yöntemiyle (Roche Diagnostics) araştırıldı. HBV-DNA’nn belirlenmesi ve ölçümü real-time polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), HDV RNA’nın tespit ve ölçümü real-time PCR (Qiagen Rotor-Gene, Roche Diagnostics) yöntemleri ile ölçüldü. Karaciğer biyopsisi, ultrasonografi eşliğinde perkütan olarak Menghini yöntemi ile uygulandı. Biyopsi ile alınan materyaller Patoloji laboratuarında değerlendirilerek, Knodell skorlama sistemi ile histolojik aktivite indeksi (HAİ) ve fibrozis derecesi belirlendi.

Bulgular

Kronik HDV enfeksiyonlu hastaların demografik ve laboratuvar bulguları Tablo 1’de verilmiştir. Hastaların 15’i (%55,6) erkek, 12’si (%44,4) bayan idi. Hastaların yaş ortalaması 52,5±12,6 yıl idi. Hastaların ALT ortalaması 73,5±38,9 IU/ml ve AST ortalaması 68,6±45,9 IU/ml olarak tespit edildi. Hastaların 12’sine karaciğer biyopsisi uygulandı. Fibrozis ortalamaları 1,91±1,22, histolojik aktivite indeksi 8,92±1,83 olarak bulundu. Pegile interferon α-2a veya 2b alan hastaların tedavi öncesi HDV-RNA düzeyleri 274436±335566 kopya/ml idi. Pegile interferon tedavisinin yan etkileri nedeniyle iki hasta tedaviyi tamamlayamadı. Tedavinin 12’inci ayında hastaların 10 (%37,0)’unda HDV-RNA negatifleşti. Hastaların HBV-DNA ortalaması 4,21x106±2,04x107 kopya/ml idi. Hastaların 11’inin HBV-DNA düzeyi 103’den yüksek olup, 5’inin HBV-DNA düzeyi 10-103 arasında tespit edildi. On iki ay süresince pegile interferon tedavisi sonrası hastaların yalnız birinin HBV-DNA düzeyi 103’den yüksek (3260000 kopya/ml) olarak tespit edildi. Üç hastanın HBV-DNA’sı ise ölçülebilir düzeyde (19, 44 ve 56 kopya/ml) idi.

Tartışma

Kronik HDV enfeksiyonunda etkinliği kanıtlanmış tek tedavi interferon-α (IFN α)’dır. IFN α’nın etkinliği de doz ile ilişkili olup, yüksek doz IFN α ile tedavi düşük doza göre virolojik ve biyokimyasal cevap açısından daha etkindir (7,8). Biyokimyasal, virolojik ve histolojik cevap olmasına rağmen tedavi kesildikten sonra virolojik relaps oldukça sıktır (7,8,9). Kronik HDV tedavisinde IFN α’nın yerine haftada bir kez uygulanan uzun etkili formu pegilated-interferon (Peg-INF) kullanılmaya başlanmıştır. Peg-IFN’un daha etkin olabileceği bildirilmektedir (6,10). Ribavirin ve famsiklovirin kronik HDV enfeksiyonuna karşı etkisiz olduğu gösterilmiştir (10,11). Wolters ve ark. (12), önce 24 hafta lamivudin daha sonra tedaviye standart doz IFN α (9 Milyon ünite haftada üç) eklenerek kombine tedavinin HDV eradikasyonunda etkinliğinin olmadığını göstermişlerdir. Yurdaydın ve ark. (13), Wolters ve ark.’ından. (12) daha kısa lamivudin (2 ay) tedavi sonrası IFN α kullanılması ile yaptıkları çalışmada, IFN α‘ya lamivudin eklenmesinin ek bir yarar göstermediği, ancak IFN α olmaksızın tek başına lamivudin tedavisine göre üstün olduğunu göstermişlerdir. Son zamanlarda kronik HBV enfeksiyonunda kullanılmaya başlanmış olan daha potent oral antiviral ajanların (adefovir, tenofovir, entekavir) Peg-INF α 2a veya 2b ile kombinasyonlarının etkinlikleri hakkında kesin bilgiler henüz yoktur (6,11-15). Wedemeyer ve ark. (6), peginterferon α -2a ve adefovir dipivoxil kombinasyonu ile yaptıkları çalışmada, peginterferon α-2a kullanımına adefovir eklenmesinin HDV RNA klirensini etkilemediğini göstermişlerdir. Aynı çalışmada adefovirin tek başına kullanımının ise hiçbir hastada HDV RNA klirensi oluşturmadığı gösterilmiştir. Çalışmada yalnız peginterferon α-a, peginterferon alfa-2a ve adefovir kombinasyonu ve adefovirin tek başına kullanıldığı üç kolda da median HBV-DNA düzeylerinin 48. haftada düştüğünü, ancak 72. haftada rebound olarak yeniden yükseldiğini bildirmişlerdir. Kronik HDV tedavisinde entekavir kullanımı ile ilgili yayımlanmış tam makale (full text) halinde çalışma bulunmamaktadır. Yalnızca özet (abstract) halinde yayımlanmış bir çalışmada kronik HDV tedavisinde entekavir eklenmesinin faydalı olabileceği bildirilmektedir (15). Oral anti-virallerin Peg-INF tedavisi ile kombine verilmesi veya tedaviye eklenmesi ile ilgili önceki çalışmalarda, öncelikle HDV’ye yönelik virolojik cevap araştırılmıştır. Bu çalışmalarda Peg-INF’a nükleoz(t)id tedavisi eklenmesinin HDV tedavisine katkısı genel olarak gösterilememiştir (6,12-14). Biz çalışmamızda kronik HDV enfeksiyonu nedeni ile Peg-INF kullanmış hastalarda 12 ay sonundaki HBV-DNA düzeylerini araştırdık. Çalışmamızda kronik HDV nedeniyle Peg-INF kullanan hastalarda HBV-DNA’nın belirgin şekilde baskılandığı, nadiren de değişmediği görüldü. Ancak çalışmamız prospektif olmadığından ve Peg-INF ile Peg-INF + nükleoz(t)id tedavisi verilen iki hasta grubunda karşılaştırmalı yapılmadığından, elde ettiğimiz sonuçlar genellenemeyebilir. Bununla birlikte daha önce yapılan çalışmalarda Peg-INF α 2a veya 2b tedavisine oral nükleoz(t)id tedavi eklenmesinin kronik HDV tedavisine kanıtlanmış bir katkısı olmadığının gösterilmesi (6,12-14), Peg-INF tedavisi sırasında HBV-DNA’sı baskılanmayanlara oral nükleoz(t)id tedavinin yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Konunun çok sayıda vaka içeren, kontrollü-prospektif çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.